辛辛那提-正在努力確定批次微小肝類器官的生存能力的科學家發(fā)現(xiàn)了一種可能具有更廣泛意義的測試方法。

 

他們的研究于2020年9月7日發(fā)表在《自然醫(yī)學》雜志上，報告確定了“多基因風險評分”，該評分表明一種藥物(無論是批準的藥物還是實驗性藥物)構成藥物性肝損傷(DILI)的風險。

這項工作是由辛辛那提兒童醫(yī)院，東京醫(yī)科牙科大學，日本武田制藥公司以及日本，歐洲和美國其他幾個研究中心的科學家組成的。該發(fā)現(xiàn)為解決困擾藥物開發(fā)人員多年的問題邁出了一大步。

辛辛那提兒童醫(yī)院胃腸病，肝病和營養(yǎng)學部主任Jorge Bezerra醫(yī)學博士說：“到目前為止，我們還沒有可靠的方法來預先確定在大多數(shù)人中通常有效的藥物是否會引起肝損傷。”。

“這已導致許多有前途的藥物在臨床試驗中失敗，在極少數(shù)情況下，也可能因批準的藥物而造成嚴重傷害。如果我們可以預測哪些人有危險，我們可以更有信心地開出更多藥物”，未參與這項研究的Bezerra說。

現(xiàn)在，可靠的測試可能指日可待。

“我們的遺傳評分可能會像23andMe等類似消費者診斷的應用程序一樣直接使人們受益。人們可以接受基因測試，并知道他們發(fā)展DILI的風險，”通訊作者擬人Takanori Takebe醫(yī)學博士說。辛辛那提兒童醫(yī)院(Cincinnati Children's)一直在研究如何擴大肝臟“芽”的生長方式，以便在研究中大規(guī)模使用。

該團隊通過重新分析數(shù)百個全基因組關聯(lián)研究(GWAS)來開發(fā)風險評分，這些研究確定了很長的基因變異列表，這些變異可能表明肝臟對各種化合物的不良反應的可能性。通過組合數(shù)據(jù)并應用幾種數(shù)學加權方法，該團隊發(fā)現(xiàn)了一個似乎有效的公式。

風險評分考慮了超過20,000個基因變異。

該團隊通過在細胞培養(yǎng)物中，類器官組織中以及使用已存檔的患者基因組數(shù)據(jù)，證實了評分的預測能力。

該分數(shù)在涉及十幾種藥物的測試中有效：環(huán)孢素，波生坦，曲格列酮，雙氯芬酸，氟他胺，酮康唑，卡馬西平，阿莫西林-克拉維酸鹽，甲萘丙啶。他克林，對乙酰氨基酚和托卡朋。

該測試適用于不同類型的藥物，因為該分數(shù)著重于肝臟如何代謝藥物的一系列常見機制，包括肝細胞中的氧化應激途徑和內質網(ER)應激-發(fā)生的細胞功能破壞當?shù)鞍踪|不能正確折疊時。

風險評分如何提供幫助?

對于臨床醫(yī)生來說，這將使他們能夠進行快速的基因測試，以便在開藥之前確定肝損傷風險較高的患者。結果可能會提示醫(yī)生更改劑量，訂購更頻繁的隨訪測試以發(fā)現(xiàn)肝損害的早期征兆或*更換藥物。

對于藥物研究，該測試可以幫助將高肝損傷風險的人排除在臨床試驗之外，從而可以更準確地評估藥物的益處。

多年來，肝毒性已導致許多藥物失敗。Takebe說，在3期臨床試驗期間于2014年撤消了一種名為fasigliam的潛在糖尿病治療方法后，患者和制藥商都感到失望。一些參與者(相當于10,000分之一的比率)的酶水平升高，表明潛在的肝損傷。

盡管此類風險似乎較低，但當時尚無辦法預測哪些人會發(fā)展DILI，從而使這種藥物的危險性不可接受。但是新的多基因風險評分將有可能產生具有關鍵風險變異性的肝類器官，從而在人們服用之前確定藥物是否有害。

來源：生物幫

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